НАПРАВЛЕНИЯ КЛИНИЧЕСКОГО ПОИСКА НОВЫХ АНТИКОНВУЛЬСАНТОВ В СВЯЗИ С РОЛЬЮ МОНООКСИДА АЗОТА В ЭПИЛЕПТОГЕНЕЗЕ И ПАТОЛОГИИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Я.В.Богданов, А.М.Селедцов, В.Р.Богданов

Психосфера


 

В патогенезе судорожно-пароксизмальных состояний существует много неясных звеньев, что затрудняет поиск эффективных средств и способов их лечения . Ранее нами ( Я.В.Богданов, В.Р.Богданов, К.Г.Громов, 1997) было выделено патогенетическое звено клещевого энцефалита (КЭ) названное “синдром микромультилокулярного токсикоза” зависящее от выработки оксида азота (ОА) в ЦНС и, возможно, играющее важнейшую роль в патогенезе КЭ. Морфологическими проявлениями этого синдрома являются : расширение сосудов, геморрагии, скопление лейкоцитов, макрофагов, глиальных клеток (т.е. продуцентов ОА), апоптоз, некроз клеток, их пикноз, гиперхроматоз, нейронофагия, выпадение нейронов. Были разработаны направления поиска новых лекарственных препаратов для лечения КЭ.

Оксид азота - газообразный мессенджер, играющий роль универсального модулятора разнообразных функций организма, включая регуляцию дыхания, поддержания сердечно-сосудистого гомеостаза, иммунного статуса организма, активности макрофагов, экспрессии генов, пластичности нервной ткани, памяти, высвобождения нейропередатчиков. Он может играть роль патогенетического фактора при нейродегенерации, мозговом инсульте (К.С.Раевский ,1997). В организме человека ОА образуется из L-аргинина в реакции катализируемой ферментом ОА-синтазой (ОАС), проявляющей свою активность в присутствие комплекса Ca2+ -кальмодулин. Увеличение продукции ОА происходит пропорционально поступлению в цитоплазму Ca2+. Главный фактор, инактивирующий ОА - супероксидный радикал (СР), разрушаемый в свою очередь супероксиддисмутазой (СОД). В результате реакции с СР происходит образование высокотоксичных радикалов - нитропероксильного и гидропероксильного. Утечка СР возможна из электронно-транспортной цепи митохондрий синаптосом. При истощении своего основного субстрата - L-аргинина , ОАС сама генерирует СР. Кроме СР действие ОА инактивирует оксигемоглобин, снижению выработки ОА способствует также возможность “работы” ОАС в качестве НАДФ-диафоразы (В.Р.Богданов, В.И.Зайцев, Я.В.Богданов, 1997).

Очаговым и хроническим формам КЭ нередко сопутствуют эпилептические припадки (генерализованные, фокальные, кожевниковские и др.). Глутамат, запускающий выработку ОА в нервной системе и приводящий к микромультилокулярному ОА-зависимому токсикозу при КЭ, является одним из возбуждающих медиаторов ЦНС. Известно, что активация глутаматергической нейропередачи в мозге может приводить к судорожным пароксизмам. Можно предположить, что некоторые эффекты глутамата опосредуются ОА.

Литературные сведения о роли ОА в патогенезе судорожных расстройств противоречивы. С одной стороны показано, что судорожный эффект агониста глутаматных рецепторов каиновой кислоты сопровождается увеличением содержания ОА в мозге (К.С.Раевский,1997). С другой стороны отмечено, что эпилептические припадки индуцируются ингибитором СОА L-гуанидиноглутаровой кислотой, ее эффект контролируется L-аргинином (Habu Hitoshi и др., 1996). Известно также, что концентрация CР - субстрата СОД инактивирующего ОА, значительно повышается при гипервентиляции, которая, как известно, может провоцировать эпилептический приступ и используется для выявления эпиактивности на ЭЭГ. Интересно и следующее наблюдение : у группы экспериментальных мышей с отсутствием гена , кодирующего СОА, самцы (но не самки) превращаются в насильников и серийных убийц. Система ОА-СОА по всей видимости контролирует поведенческие реакции человека, в этой связи любопытен взгляд на деструктивность (агрессивность) при таких состояниях как патологическое опьянение, сумеречные расстройства сознания, дисфории как на обусловленные нарушениями в этой системе.

Противоречивость роли ОА при судорожных расстройствах кажущаяся и обусловлена двойственной ролью ОАС, которая, с одной стороны, вырабатывает нейропротекторный фактор ОА, а с другой, в отсутствие аргинина генерирует СР.

Отталкиваясь от вышеизложенного, в патогенетическую терапию судорожных расстройств необходимо включать препараты повышающие образование ОА (например доноры ОА, аргинин). С другой стороны, чтобы избежать CР-активности СОА нужно использовать вещества снижающие активность комплекса Ca2+ - кальмодулин - антагонисты ионов кальция (АК), магния сульфат, который традиционно используют для купирования эпиприступов . В ряде небольших наблюдений обнаружен противосудорожный эффект АК с высокой липофильностью (нифедипин, никардипин, нимотоп), которые легко проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают положительный эффект у лиц, рефрактерных к стандартной терапии (Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1997). Свойствами АК обладают также барбитураты и дифенин. Положительный эффект АК видимо обусловлен подавлением образования СР ОА-синтазой, того же эффекта можно добиться введением СОД. Возможно АК предпочтительнее для купирования судорожных пароксизмов, в то время как доноры ОА ( нитропруссид натрия, другие нитраты) - для профилактики приступов. Во избежание НАДФ-диафоразной активности СОА необходимо обеспечить достаточное поступление в мозг основного субстрата СОА - аргинина. В некоторых случаях НАДФ-диафоразная активность СОА наоборот окажется полезной ( при CР-активности СОА),чему могут способствовать, например, соли тетразолия, метиленовая синь и др. Накопления гидроксильного и гидропероксильного радикалов можно избежать, назначая антиоксиданты( что широко используется при эпилепсии).

В заключение отметим, что открытие в 1987 году образования ОА в живом организме , играющей ключевую роль при многих физиологических и патологических процессах, позволило (пусть в первом приближении) по новому взглянуть на проблему эпилептогенеза и лечения пароксизмальных состояний.

Литература:

1. Я.В.Богданов, В.Р.Богданов, К.Г.Громов и др. “Возможное участие моноксида азота в патогенезе клещевого энцефалита” (Санслужба г.Кемерово. Прошлое,настоящее,будущее, Кемерово 1997).

2. В.Р.Богданов, В.И.Зайцев, Я.В.Богданов “Фитокоррекция образования эндогенного оксида азота у мышей” (Экология - безопасность - жизнь, Кемерово 1997).

3. Ю.Ю.Тюрина, Т.В.Соколова и др. “Ингибирование Na,K-аденозинтрифосфатазы под действием глутамата в синаптосомах коры мозга. Защитный эффект токоферола и супероксиддисмутазы. (Журнал эволюционной биохимии и физиологии, 1998, Т.34, N3, с.325 - 332).

4. К.С.Раевский, В.П.Георгиев ”Медиаторные аминокислоты” (Москва, 1986).

5. “Молекула года” (Международные медицинские обзоры, Т. 2, N2, 1993).

6. “Смерть нейрона” ( Международные медицинские обзоры, Т.2, N2, 1994).

7. К.C.Раевский “Оксид азота - новый физиологический мессенджер : возможная роль при патологии центральной нервной системы” (Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1997, T123, N5 ).

8. Б.А.Сидоренко, Д.В.Преображенский “Антагонисты кальция” ( Москва, 1997).

9. “Ежегодник по психиатрии и проблемам психического здоровья” (1997, T2, с.3).

 
Главная страница Об авторе Публикации Библиотека
МКБ-10 Кемеровская психобольница Психологические тесты

Идея и дизайн Богданов Я.В., 2001г.

 

Counter CO.KZ

 

Сайт управляется системой uCoz